Синтез феназепама

[Mister Old]

Введение​

Я с удовольствием представляю публике классический синтез феназепама (бромдигидрохлорфенилбензодиазепин; 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-он; Феназепам; BD 98) из п-броманилина и о-хлорбензойной кислоты. Этот метод синтеза предполагает наличие лабораторных навыков и опыта химика в различных лабораторных методиках. При этом он не требует использования экзотических реагентов или агрессивных методов обработки веществ.

Ацилирование п-броманилина (2) хлорангидридом о-хлорбензойной кислоты (3) в присутствии катализатора — хлорида цинка (ZnCl2) — дает 2-(о-хлорбензоиламино)-5-бром-2-хлорбензофенон (4), который без выделения гидролизуется водным раствором H2SO4 до 2-амино-5-бром-2-хлорбензофенона (5). 2-Амино-5-бром-2-хлорбензофенон (5) превращается в феназепам без выделения промежуточных веществ следующим образом: 5 ацилируют гидрохлоридом хлорангидрида аминоуксусной кислоты (6) в хлороформе, полученный гидрохлорид 2-(аминометилкарбониламино)-5-бром-2-хлорбензофенона (7) под действием водного NH3 превращают в основание (8), которое термически циклизуют в феназепам. 6 получают путем обработки глицерина PCl5 в хлороформе.​

• Белый или белый с кремовым оттенком кристаллический порошок, практически нерастворимый в воде, трудно растворимый в эфире, спирте, хлороформе, растворимый в бензоле, толуоле, диоксане, диметилформамиде;
• Температура кипения: 493,0±45,0 °C при 760 мм рт. ст.;
• Температура плавления: 220–222 °C;
• Молекулярная масса: 349,61 г/моль;
• Плотность: 1,6±0,1 г/см³ (20 °C);
• Показатель преломления: 1,692;
• Номер CAS: 51753-57-2.

Оборудование и стеклянная посуда​

• Трёхгорлые круглодонные колбы объёмом 5 л;
• Круглодонная колба объёмом 5 л;
• Лабораторный термометр (0 °C – 200 °C) с адаптером для колбы;
• Водяная баня и лёд;
• Нагреватель;
• Обратный холодильник;
• Магнитная мешалка;
• Капельная воронка объёмом 1 л;
• Стаканы: 5 л ×2, 1 л ×2, 500 мл ×2, 100 мл ×2;
• Обычные большие воронки ×2 (~20–25 см);
• Колба Бюхнера объёмом 5 л и большая воронка;
• Водоструйный аспиратор;
• Вакуумный эксикатор;
• Мерные цилиндры 100 мл и 1000 мл;
• Стеклянная палочка;
• Лабораторные весы (для навесок от 1 до 1000 г);
• Перегонный аппарат с колонкой Вигре;
• Подставка для реторты и зажимы;
• Приёмная колба (2–3 л);
• Фильтровальная бумага;
• Делительная воронка объёмом 5 л.

Реагенты​

• 276 г п-броманилина (2);
• 672 г о-хлорбензойной кислоты (3);
• 264 г хлорида цинка (ZnCl2);
• 0,6 л 14% водной соляной кислоты (HCl);
• 3 л дистиллированной воды;
• 0,6 л 72% водной серной кислоты (H2SO4);
• 500 мл 20% водного раствора гидроксида натрия (NaOH);
• 2 л хлороформа;
• ~3 л толуола;
• 496 г гидрохлорида хлорангидрида аминоуксусной кислоты (6);
• ~500 мл водного раствора аммиака (NH4OH);
• 1 л этанола (96–98%) (EtOH).

2-амино-5-бром-2-хлорбензофенон (5)​

Смесь 276 г п-броманилина (2) и 672 г о-хлорбензойной кислоты (3) в трёхгорлой круглодонной колбе объёмом 5 л с термометром нагревают 1 час при 100–110 °C с обратным холодильником, затем температуру повышают до 150–160 °C, добавляют 264 г ZnCl2, нагревают 2 часа при 190–198 °C и охлаждают.

Через капельную воронку добавляют 0,6 л 14%-ной соляной кислоты (HCl), нагревают до 100 °C, отделяют водный слой. Органический слой промывают кипячением с 0,3 л дистиллированной воды три раза. После промывки добавляют 0,6 л 72%-ной серной кислоты (H2SO4), нагревают 2 часа при 160 °C и выливают в 5-литровую колбу со смесью льда и воды.

Осадок фильтруют в большой воронке Бюхнера, промывают водой, перемешивают 1 час с 20%-ным водным раствором NaOH, фильтруют, промывают водой до pH 7 и сушат на воздухе. Выход технического 2-амино-5-бром-2-хлорбензофенона (5) — 228 г с содержанием основного вещества 70%.​

7-Бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-он (Феназепам) (1)​

Раствор 850 г 2-амино-5-бром-2-хлорбензофенона (5) в 2 л хлороформа сушат в круглодонной колбе 5 л путём азеотропной отгонки смеси хлороформа и воды, добавляют 496 г гидрохлорида хлорангидрида аминоуксусной кислоты (6), кипятят 3 часа с обратным холодильником и охлаждают до комнатной температуры.

К смеси медленно приливают разбавленный водный раствор аммиака до достижения pH 8, органический слой промывают водой в делительной воронке и упаривают досуха на роторном испарителе.

К остатку приливают 2 л толуола, нагревают до кипения, отгоняют азеотропную смесь толуола и воды, охлаждают и фильтруют в воронке Бюхнера.

Технический феназепам кристаллизуют (1:60) из толуола в колбе 5 л, фильтруют, осадок промывают толуолом, спиртом (EtOH) и сушат при температуре 100–110 °C. Выход 250 г (26%).​