Новое соединение значительно повышает эффективность налоксона, вещества, используемого для устранения передозировки морфина, фентанила и других опиоидных препаратов. При введении мышам вместе с налоксоном оно действует в 10 раз сильнее, чем налоксон в отдельности.
Эндогенные опиоиды, такие как энкефалины и эндорфины, а также опиоидные препараты, такие как морфин и фентанил, связываются с μ-опиоидным рецептором. Новая молекула представляет собой тип соединения, называемого отрицательным аллостерическим модулятором — отрицательным, потому что он ослабляет эффекты опиоидов в организме, и аллостерическим, потому что он вступает в контакт с другим местом связывания на рецепторе.
Соединение 386 связывается с точкой на мю-опиоидном рецепторе, расположенной чуть выше места связывания рецептора с морфином, фентанилом и налоксоном.
Налоксон действует, вытесняя опиоиды в ортостерическом, или обычном, месте связывания. Новая молекула, по-видимому, сама по себе не оказывает никакого эффекта, но усиливает эффективность налоксона, увеличивая время, в течение которого он остается связанным с опиоидным рецептором. Это важно: налоксон действует в организме около 30-90 минут, в то время как фентанил может действовать дольше, поэтому возможно, что действие налоксона прекратится, пока человек все еще испытывает передозировку.
«Отрицательные аллостерические модуляторы μ-опиоидных рецепторов практически неизвестны, и это будет первый в своем классе препарат», — говорит Сусрута Маджумдар, клинический фармаколог из Вашингтонского университета в Сент-Луисе, который был одним из руководителей исследования.
Маджумдар и его коллеги использовали подход, называемый скринингом библиотеки ДНК-кодирования, чтобы просеять 4,4 миллиарда соединений и сосредоточиться на своей ведущей молекуле, соединении 368. Используя криоэлектронную микроскопию, они показали, что молекула контактирует с рецептором в точке, расположенной чуть выше ортостерического места связывания. «Связываясь там, она взаимодействует с налоксоном и увеличивает время пребывания налоксона», — говорит Випин Ашок Рангари, научный сотрудник-постдокторант в лаборатории Маджумдара и автор исследования.
Когда исследователи дали мышам морфин, а затем ввели им соединение 368, они обнаружили, что им нужно ввести около одной десятой количества налоксона, чтобы обратить вспять симптомы передозировки у животных. Маджумдар отмечает, что соединение все еще нуждается в обширной оптимизации, прежде чем оно будет готово к клиническим испытаниям.
Одним из побочных эффектов налоксона являются интенсивные симптомы отмены опиоидов, но хотя соединение 368 усиливает большинство эффектов налоксона, оно, похоже, не усиливает симптомы отмены.
Эндогенные опиоиды, такие как энкефалины и эндорфины, а также опиоидные препараты, такие как морфин и фентанил, связываются с μ-опиоидным рецептором. Новая молекула представляет собой тип соединения, называемого отрицательным аллостерическим модулятором — отрицательным, потому что он ослабляет эффекты опиоидов в организме, и аллостерическим, потому что он вступает в контакт с другим местом связывания на рецепторе.
Будь ласка,
Увійти
або
Реєстрація
щоб переглянути вміст URL-адреси!
Соединение 386 связывается с точкой на мю-опиоидном рецепторе, расположенной чуть выше места связывания рецептора с морфином, фентанилом и налоксоном.
Налоксон действует, вытесняя опиоиды в ортостерическом, или обычном, месте связывания. Новая молекула, по-видимому, сама по себе не оказывает никакого эффекта, но усиливает эффективность налоксона, увеличивая время, в течение которого он остается связанным с опиоидным рецептором. Это важно: налоксон действует в организме около 30-90 минут, в то время как фентанил может действовать дольше, поэтому возможно, что действие налоксона прекратится, пока человек все еще испытывает передозировку.
«Отрицательные аллостерические модуляторы μ-опиоидных рецепторов практически неизвестны, и это будет первый в своем классе препарат», — говорит Сусрута Маджумдар, клинический фармаколог из Вашингтонского университета в Сент-Луисе, который был одним из руководителей исследования.
Маджумдар и его коллеги использовали подход, называемый скринингом библиотеки ДНК-кодирования, чтобы просеять 4,4 миллиарда соединений и сосредоточиться на своей ведущей молекуле, соединении 368. Используя криоэлектронную микроскопию, они показали, что молекула контактирует с рецептором в точке, расположенной чуть выше ортостерического места связывания. «Связываясь там, она взаимодействует с налоксоном и увеличивает время пребывания налоксона», — говорит Випин Ашок Рангари, научный сотрудник-постдокторант в лаборатории Маджумдара и автор исследования.
Когда исследователи дали мышам морфин, а затем ввели им соединение 368, они обнаружили, что им нужно ввести около одной десятой количества налоксона, чтобы обратить вспять симптомы передозировки у животных. Маджумдар отмечает, что соединение все еще нуждается в обширной оптимизации, прежде чем оно будет готово к клиническим испытаниям.
Одним из побочных эффектов налоксона являются интенсивные симптомы отмены опиоидов, но хотя соединение 368 усиливает большинство эффектов налоксона, оно, похоже, не усиливает симптомы отмены.
Будь ласка,
Увійти
або
Реєстрація
щоб переглянути вміст URL-адреси!
.
