Немецкие и израильские исследователи провели эксперименты на мышах и выяснили, что длительный прием низких доз Δ9-терагидроканнабинола (ТГК) оптимизирует метаболические процессы в мозге и периферических тканях, связанные с процессами старения, путем двоякого модулирования функций одного из центральных регуляторов клеточных процессов mTOR и последующих изменений метаболома. Отчет о работе
Будь ласка,
Увійти
або
Реєстрація
щоб переглянути вміст URL-адреси!
в журнале ACS Pharmacology & Translation Science.ТГК представляет собой основное психоактивное соединение конопли (Cannabis indica, Cannabis sativa), в организме человека он действует преимущественно на
Будь ласка,
Увійти
або
Реєстрація
щоб переглянути вміст URL-адреси!
CB1-рецепторы. В 2017 году Андреас Циммер (Andreas Zimmer) из Боннского университета в коллегами из Германии и Израиля
Будь ласка,
Увійти
або
Реєстрація
щоб переглянути вміст URL-адреси!
, что длительное назначение небольших непсихоактивных доз ТГК обращает вспять возрастное снижение когнитивных функций у пожилых мышей. Это сопровождалось опосредованными стимуляцией CB1-рецепторов ростом экспрессии белковых биомаркеров синапсов и повышением плотности дендритных шипиков в гиппокампе, что свидетельствует об увеличении нейропластичности. Молекулярные механизмы подобного эффекта тогда изучены не были.Чтобы разобраться в них, немецко-израильская группа Циммера с помощью осмотических подкожных помп вводила 4- и 18-месячным самцам мышей линии
Будь ласка,
Увійти
або
Реєстрація
щоб переглянути вміст URL-адреси!
три миллиграмма ТГК на килограмм массы тела в день или плацебо на протяжении 28 дней. Анализы проводили через 14, 28 и 42 дня после начала введения. На массу тела, уровень приема пищи, физическую активность и циркадианный ритм животных назначение препарата не влияло. В первую очередь исследователей интересовало потенциальное влияние ТГК на мишень рапамицина млекопитающих (
Будь ласка,
Увійти
або
Реєстрація
щоб переглянути вміст URL-адреси!
) — протеинкиназу, регулирующую различные внутриклеточные процессы, в первую очередь рост и метаболизм. Подавление ее активности замедляет процессы клеточного старения, однако в мозге может снижать синаптогенез, что негативно сказывается на когнитивных функциях.Выяснилось, что введение активного препарата не влияет на уровень mTOR в коре мозга (F1,41 = 0,489; p = 0,489) и зависимость эффекта лечения от времени (F2,41 = 0,491; p = 0,615). Однако уровень ее фосфорилирования, то есть активность, временно (к 14 дню) значительно повышался (зависимость эффекта лечения от времени F2,39 = 7,302; p = 0,002), а к 28 дню практически не отличался от контрольной группы. Исследование на дополнительной группе животных показало, что на 14 день росла активность mTOR и в гиппокампе — на 47,3 процента (p = 0,019). При этом экспрессия синаптических маркерных белков
Будь ласка,
Увійти
або
Реєстрація
щоб переглянути вміст URL-адреси!
и
Будь ласка,
Увійти
або
Реєстрація
щоб переглянути вміст URL-адреси!
на 14 день значимо не отличалась от исходного уровня, а к 28 дню существенно повышалась — на 40,2 (p = 0,0345) и 42,2 (p = 0,0231) процента соответственно. Кроме того, на 14 день в гиппокампе наблюдалось значительное увеличение уровня 109 из 494 проанализированных метаболитов, преимущественно связанных с обменом углеводов и продукцией энергии: гликолизом, пентозофосфатным путем, циклом трикарбоновых кислот и окислительным фосфорилированием. К 28 дню этот эффект практически нивелировался.Анализ метаболома плазмы крови показал, что он также изменяется неравномерно со временем — уровни различных метаболитов существенно возрастали на 14 день и медленно снижались к 28 и 42 дню. Наиболее выраженный рост демонстрировали липиды: амиды жирных кислот (p = 0,0322), фосфатидилэтаноламины (p = 0,0038), фосфатидилинозитолы (p = 0,0168), диацилглицерины (p = 0,0062) и керамиды (p = 0,0287), а также ксантин/иозинсодержащие пуриновые метаболиты (p = 0,0195). К 28 дню значимое повышение было лишь у полиненасыщенных жирных кислот (p = 0,0012) и некоторых ацилкарнитинов (p меньше 0,0001). В это же время метаболизм аминокислот в целом снижался, особенно выраженное дозозависимое снижение наблюдалось у их N-ацетилированных производных (p меньше 0,0001). К 42 дню в основной группе были значимо снижены уровни аланина и аспартата (p = 0,0284), а также метаболитов фосфолипидов (p = 0,0430). Что интересно, метаболомные эффекты ТГК зачастую были противоположными у 4- и 18-месячных мышей — если у одних уровень метаболита снижался, то у других повышался. Единственным общим эффектом был рост концентрации полиненасыщенных жирных кислот.
Еще одним эффектом хронического воздействия ТГК было стойкое, не зависящее от времени (p = 0,53) снижение активности mTOR в висцеральной жировой ткани (F1,34 = 15,64; p = 0,0004), достигающее значимого уровня к 28 дню. Изменения метаболома в ней были практически противоположными происходящим в мозге: на 14 день их не происходило, на 28 день значимо снижались только уровни фенилаланина, полиаминов и оротата, зато к 42 дню наблюдалось снижение уровня 3,1 и повышение — 10,3 процента метаболитов аминокислот; соответственно 10,3 и 34,5 процента — углеводов и 20,2 и 6,5 процента — липидов. Также после отмены препарата существенно усиливались продукция энергии (снижался уровень гликогена и повышался — метаболитов пентозы) и липидный обмен. Существенных изменений плотности CB1-рецепторов в коре мозга, гиппокампе и жировой ткани выявлено не было.
Таким образом, длительное назначение низких доз ТГК сначала повышает активность mTOR, энергообмен и синтез синаптических белков в мозге, а затем снижает активность mTOR и метаболических процессов на периферии. Подобный двоякий эффект может стать основой для разработки методов противодействия старению и улучшения когнитивных функций, заключают авторы работы.
Ранее было неоднократно
Будь ласка,
Увійти
або
Реєстрація
щоб переглянути вміст URL-адреси!
, что фармакологическое блокирование mTOR различными режимами приема рапамицина (сиролимуса) подавляет клеточное старение продлевает жизнь млекопитающих, правда, не без побочных эффектов. Также значительно продлить жизнь мышам с искусственно ускоренным старением
Будь ласка,
Увійти
або
Реєстрація
щоб переглянути вміст URL-адреси!
, сильно снизив концентрацию кислорода во вдыхаемом ими воздухе.
