Псевдоефедрин, діюча речовина Sudafed®, довгий час був найпопулярнішим протизапальним засобом у Сполучених Штатах Америки завдяки своїй ефективності і відносно м'яким побічним ефектам. В останні роки почала існувати проблема що стає все важче отримати псевдоефедин у багатьох штатах через його використання як прекурсор незаконного наркотику N-метиламфетаміну (також відомий під різними назвами, включаючи кристалічний мет, метамфетамін, лід тощо)1,2. Хоча раніше багато магазинів могли продавати псевдоефедрин, нові закони в США обмежили продаж в аптеках, а ліки залишили за прилавком. В аптеках вимагають підписи і перевірка державного посвідчення особи для покупки псевдоефедрин. Оскільки наявность доступності таких аптек часто обмежені, це було б дуже цікаво мати простий синтез псевдоефедрину з реагентів які можна легше придбати.
Швидкий пошук кількох районів Сполучених Штатів показав, що хоча псевдоефедрин важко отримати, N-метиламфетамін можна отримати практично в будь-який час в короткий термін і в кількостях, достатніх для синтезу корисної кількості бажаного матеріалу. Крім того, згідно з державною статистикою, N-метилмфетамін стає все більш привабливим вихідним матеріалом для псевдоефедрину, адже доступність N-метилмфетаміну залишається високим, ціни впали, а чистота зросла. Ми представляємо тут зручну послідовність перетворення з використанням реагентів, які можна знайти в більшості добре укомплектованих лабораторіях органічної хімії - для виробництва псевдоефедрину з N-метиламфетаміну.
Хоча N-метиламфетамін сам по собі є потужний деконгестант, менш бажаний у медичних умовах, оскільки його важких побічних ефектів і властивостей звикання. Такі побічні ефекти можуть включати безсоння, збудження, дратівливість, сухість у роті, пітливість і серцебиття. Інша сторона наслідків може включати насильницькі потяги або, аналогічно, бажання бути успішним у бізнесі чи фінансах. У наших пошуках джерел N-метиламфетаміну ми виявили, що подібно до придбаних хімікатів дослідницького класу від основних будинків хімічного постачання, чистота реагенту сильно відрізняється від постачальника і навіть між партіями, незважаючи на вищезазначене загальне збільшення в чистоті. На жаль, у вуличного метамфу, відносна вартість не сильно корелює з якістю зразка. Тому ми визнали за необхідне очистити вихідний матеріал перед використанням. Це може бути досягнуто шляхом осадження амфетаміну з ізопропанолу HCl з наступним депротонуванням гідроксидом натрію і екстракцію в хлороформ, який після видалення розчинника у вакуумі дає N-метиламфетамін, на картинці це номер 1. У більшості зразків, отриманих для цього дослідження, 1 був більш ніж на 95% енантіомерно чистий, при цьому S-енантіомер є основним присутнім ізомером. Це сильно допомагає в умовах зменшення комерційної доступності ефедрину або псевдоефедрину як джерело прекурсору для синтезу потрібного матеріалу.
Процедура синтезу показана на схемі.
Утворилася трикарбонільна координаційна сполука хрому 2 з виходом 96% шляхом нагрівання очищеного вихідного матеріалу та гексакарбонілу хрому в розчині дибутилового ефіру відповідно до процедури, описаної в роботі Blagg і Davies. Тоді як у цитованій роботі використовувався єдиний еквівалент nBuLi депротонувати аналогічний комплекс хрому у випадку 2 два еквіваленти nBuLi були потрібні через наявність відносно кислого протона аміну. Після успішного утворення діаніону 3, який не був виділений, а взятий негайно в тому самому реакційному посудині один гідрокси-групу вводили в альфа-положенні шляхом додавання одного еквівалента оксодипероксимолібдену (піридину) (HMPA), широко відомий як MoOPH. Серія трансформації з отриманням 4 з 2 вийшли з виходом 87% в цілому. Хром було декомплексовано з нового утворений спирту 4 шляхом впливу на повітря реакційної суміші.
Після промивання отриманого розчину розведеним NaOH, було отримано неочищений псевдоефедрин 5 з дистильованою водою. Очищення здійснювали шляхом перекристалізації матеріалу з толуолу з подальшим осадженням з ізопропанолу с HCl з отриманням кінцевого продукту 5*HCl з виходом 93% з 4. Найбільш поширені гідрохлоридні та сульфатні солі зустрічаються форми псевдоефедрину у фармацевтиці препаратів і, таким чином, 5*HCl можна використовувати як отриманий з осаду.
Цей синтез слідує синтезу Блегга і Девіса, які використовували N,N-диметиламфетамін як вихідний матеріал і утворив 100% (1S,2S)-діастереомер N,N-диметилу псевдоефедрин. Це, як обговорювалося в їх публікації, ймовірно, через координацію літію за атомом Нітрогену в проміжний комплекс. У поточному дослідженні є як альфа-вуглець, так і атом азоту депротонується, і вважалося, що відштовхування заряду може зменшити або навіть змінити діастереоселективність реакції. Навпаки, в цьому зберігалася вибірковість реакції, в результаті якої утворюється чистий (1S,2S)-псевдоефедрин. Ми продемонстрували тут просту серію перетворення, які дозволяють отримати псевдоефедрин у більш простий спосіб, ніж це є чинною нормою.
Ми очікуємо, що одночасні тенденції обмеження продажу псевдоефедрину, з менш дорогим та більш чистим вуличним метамфом N-метиламфетамін - зроблять методи представлені тут дедалі привабливішими. Майбутня робота буде зосереджуватися на збільшенні врожайності та зменшенні часу реакції. Також одному з нас підказали, що «зелена хімія» - підхід усунення токсичних і екологічно згубних шкідливих розчинників та реагентів повинні мати високий пріоритет. Ми погоджуємось і плануємо шукати альтернативні реагенти для заміни матеріалів на основі хрому та ефірних розчинників.
Швидкий пошук кількох районів Сполучених Штатів показав, що хоча псевдоефедрин важко отримати, N-метиламфетамін можна отримати практично в будь-який час в короткий термін і в кількостях, достатніх для синтезу корисної кількості бажаного матеріалу. Крім того, згідно з державною статистикою, N-метилмфетамін стає все більш привабливим вихідним матеріалом для псевдоефедрину, адже доступність N-метилмфетаміну залишається високим, ціни впали, а чистота зросла. Ми представляємо тут зручну послідовність перетворення з використанням реагентів, які можна знайти в більшості добре укомплектованих лабораторіях органічної хімії - для виробництва псевдоефедрину з N-метиламфетаміну.
Хоча N-метиламфетамін сам по собі є потужний деконгестант, менш бажаний у медичних умовах, оскільки його важких побічних ефектів і властивостей звикання. Такі побічні ефекти можуть включати безсоння, збудження, дратівливість, сухість у роті, пітливість і серцебиття. Інша сторона наслідків може включати насильницькі потяги або, аналогічно, бажання бути успішним у бізнесі чи фінансах. У наших пошуках джерел N-метиламфетаміну ми виявили, що подібно до придбаних хімікатів дослідницького класу від основних будинків хімічного постачання, чистота реагенту сильно відрізняється від постачальника і навіть між партіями, незважаючи на вищезазначене загальне збільшення в чистоті. На жаль, у вуличного метамфу, відносна вартість не сильно корелює з якістю зразка. Тому ми визнали за необхідне очистити вихідний матеріал перед використанням. Це може бути досягнуто шляхом осадження амфетаміну з ізопропанолу HCl з наступним депротонуванням гідроксидом натрію і екстракцію в хлороформ, який після видалення розчинника у вакуумі дає N-метиламфетамін, на картинці це номер 1. У більшості зразків, отриманих для цього дослідження, 1 був більш ніж на 95% енантіомерно чистий, при цьому S-енантіомер є основним присутнім ізомером. Це сильно допомагає в умовах зменшення комерційної доступності ефедрину або псевдоефедрину як джерело прекурсору для синтезу потрібного матеріалу.
Процедура синтезу показана на схемі.
Утворилася трикарбонільна координаційна сполука хрому 2 з виходом 96% шляхом нагрівання очищеного вихідного матеріалу та гексакарбонілу хрому в розчині дибутилового ефіру відповідно до процедури, описаної в роботі Blagg і Davies. Тоді як у цитованій роботі використовувався єдиний еквівалент nBuLi депротонувати аналогічний комплекс хрому у випадку 2 два еквіваленти nBuLi були потрібні через наявність відносно кислого протона аміну. Після успішного утворення діаніону 3, який не був виділений, а взятий негайно в тому самому реакційному посудині один гідрокси-групу вводили в альфа-положенні шляхом додавання одного еквівалента оксодипероксимолібдену (піридину) (HMPA), широко відомий як MoOPH. Серія трансформації з отриманням 4 з 2 вийшли з виходом 87% в цілому. Хром було декомплексовано з нового утворений спирту 4 шляхом впливу на повітря реакційної суміші.
Після промивання отриманого розчину розведеним NaOH, було отримано неочищений псевдоефедрин 5 з дистильованою водою. Очищення здійснювали шляхом перекристалізації матеріалу з толуолу з подальшим осадженням з ізопропанолу с HCl з отриманням кінцевого продукту 5*HCl з виходом 93% з 4. Найбільш поширені гідрохлоридні та сульфатні солі зустрічаються форми псевдоефедрину у фармацевтиці препаратів і, таким чином, 5*HCl можна використовувати як отриманий з осаду.
Цей синтез слідує синтезу Блегга і Девіса, які використовували N,N-диметиламфетамін як вихідний матеріал і утворив 100% (1S,2S)-діастереомер N,N-диметилу псевдоефедрин. Це, як обговорювалося в їх публікації, ймовірно, через координацію літію за атомом Нітрогену в проміжний комплекс. У поточному дослідженні є як альфа-вуглець, так і атом азоту депротонується, і вважалося, що відштовхування заряду може зменшити або навіть змінити діастереоселективність реакції. Навпаки, в цьому зберігалася вибірковість реакції, в результаті якої утворюється чистий (1S,2S)-псевдоефедрин. Ми продемонстрували тут просту серію перетворення, які дозволяють отримати псевдоефедрин у більш простий спосіб, ніж це є чинною нормою.
Ми очікуємо, що одночасні тенденції обмеження продажу псевдоефедрину, з менш дорогим та більш чистим вуличним метамфом N-метиламфетамін - зроблять методи представлені тут дедалі привабливішими. Майбутня робота буде зосереджуватися на збільшенні врожайності та зменшенні часу реакції. Також одному з нас підказали, що «зелена хімія» - підхід усунення токсичних і екологічно згубних шкідливих розчинників та реагентів повинні мати високий пріоритет. Ми погоджуємось і плануємо шукати альтернативні реагенти для заміни матеріалів на основі хрому та ефірних розчинників.
.png "Troll (28) :troll-(28):")
